Воспаление (лат. inflammatio - поджог) — это динамический сосудистый и клеточный рефлекторный ответ на повреждение живой ткани. Повреждение может возникать при воздействии инфекции, химических веществ (например, токсинов, веществ раздражающего действия), физических факторов (например, высоких и низких температур, радиации, механического повреждения), а также при связывании антител с антигенами в организме. Таким образом, воспаление - защитный механизм живых существ, целью которого является устранение воздействия вышеуказанных повреждающих факторов, и активация процесса восстановления поврежденных тканей.

 

При воспалении отмечается местное расширение сосудов, повышение их проницаемости, транссудация белков плазмы в ткани и миграция лейкоцитов в зону поврежденных тканей. В I в. н.э. Корнелиус Цельс впервые описал основные признаки воспаления:

• calor (жар);

• dolor (боль);

• rubor (покраснение);

• tumor (отек).

Позднее, в XIX в., Рудольф Вирхов добавил еще один признак воспаления —functio laesa (нарушение функции).

Вне зависимости от повреждающего фактора для всех типов воспалительного ответа характерен каскад одних и тех же основных событий. Первоначально временный спазм сосудов сменяется их расширением. Затем увеличивается проницаемость эндотелия капилляров, и белки плазмы выходят из сосудистого русла в экстраваскулярное пространство. За счет этого образуется воспалительный экссудат. Высвобождение медиаторов воспаления в поврежденной области приводит к экспрессии селектиновых молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов. Лейкоциты взаимодействуют с молекулами адгезии, связываются с воспаленным эндотелием и проникают в окружающие сосуд ткани, где реализуют свой ответ за счет фагоцитоза и дегрануляции. Когда исчезает необходимость в воспалительном ответе, он должен завершаться, иначе может возникать излишнее повреждение тканей.

 

Процесс воспаления, сосудистого и клеточного, контролируется множеством различных медиаторов воспаления. К этим медиаторам относятся:

• клеточные медиаторы, такие как вазоактивные амины (например, гистамин), цитокины, эйкозаноиды (например, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), ферменты, кислородные радикалы;

• плазменные медиаторы, к которым относятся составляющие системы комплемента, кинины и фибриноген.

При воздействии воспалительного стимула, молекулярных сигнальных систем или при разрушении клетки фосфолипиды, содержащиеся в клеточной мембране, гидролизируются фосфолипазой А2, в результате чего образуется свободная арахидоновая кислота. Эта жирная кислота является основным предшественником эйкозаноидов, являющихся важными медиаторами воспаления, к которым относятся простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и другие вещества. Эйкозаноиды не накапливаются, а после образования сразу же вступают в реакцию в той области, где были синтезированы. В данной области они регулируют аутокринные и паракринные функции. Различные клетки содержат различный специфический набор белков для синтеза эйкозаноидов. Этот набор белков определяет особенности синтезируемых эйкозаноидов. Тип секретируемых клеткой эйкозаноидов также зависит от вида стимулирующего фактора. Существует 2 основных пути синтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты:

 

• Циклооксигеназный путь. Все эйкозаноиды, молекулы которых имеют кольцевые структуры (простагландины, тромбоксаны и простациклины), синтезируются с помощью циклооксигеназного пути. Существует 2 типа циклооксигеназ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая из них имеется во всех тканях и является основной, а вторая – образуется в ответ на воздействие фактора, приводящего к воспалению.

• Липоксигеназный путь. Арахидоновая кислота может подвергаться воздействию нескольких типов липоксигеназ, в результате чего образуются различные ее перекисные производные (гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты (НРЕТЕ) - 5-НРЕТЕ, 12-НРЕТЕ и 15-НРЕТЕ). Вид полученного перекисного производного зависит от того, какой атом углерода арахидоновой кислоты будет замещен кислородом или соединен с ним. Затем в зависимости от тканей, где развивается воспаление, происходит эйкозатетраеновых кислот в гидроксилированные производные (НЕТЕ), лейкотриены или липоксины.

Роль цитокинов

Цитокины являются внутриклеточными сигнальными полипептидами, синтезируемыми активированными клетками. Большинство цитокинов имеет множество источников, мишеней и функций. Эти воспалительные цитокины сегрегируются различными типами клеток, однако наиболее важными источниками цитокинов являются макрофаги и моноциты, присутствующие в областях воспаления.

 

Хемокины (хемотаксические цитокины) являются небольшими белками, которые обеспечивают движение циркулирующих лейкоцитов к областям воспаления. Этот этап является очень важным звеном формирования воспалительного ответа. Хотя в областях воспаления присутствует множество цитокинов, основную регуляторную роль в процессе воспаления играют 2 цитокина, а именно ИЛ-1 и ФНОа. Эти 2 цитокина стимулируют продукцию липидных медиаторов, протеаз и свободных радикалов.

 

Роль тучных клеток

Тучные клетки, происходящие из кроветворных клеток-предшественников, располагаются в основном около кровеносных сосудов, нервов и субэпителиальных участков. В этих областях наиболее часто возникают местные реакции гиперчувствительности немедленного типа. Тучные клетки могут быть активированы во время острых реакций, таких как аллергические реакции, за счет взаимодействия их высокоаффинных рецепторов с Fc-фрагментом IgE и взаимодействия с другими стимулирующими веществами, включающими компоненты комплемента — СЗа и С5а. Другими стимуляторами тучных клеток, вызывающими высвобождение гистамина, являются:

 

• физические факторы (например, высокие и низкие температуры, а также солнечные лучи);

• цитокины, секретируемые макрофагами;

• бактериальные токсины;

• ядовитые вещества;

• травматические повреждения;

• аллергены.

Тучные клетки также участвуют в хронических воспалительных реакциях. Они могут продуцировать цитокины, способствующие развитию фиброза.

После того как на тучную клетку, активированную IgE, повторно подействуют определенные аллергены, происходит ряд реакций, приводящих к высвобождению различных сильнодействующих медиаторов, ответственных за клинические проявления реакций гиперчувствительности немедленного типа. В начале каскада этих реакций антиген связывается с IgE, расположенным на тучной клетке. Взаимодействие IgE с соответствующими IgE-Fc-рецепторами приводит к активации сигнальных трансдукционных путей, в результате чего в дальнейшем может отмечаться 3 исхода данной реакции:

• дегрануляция тучных клеток, сопровождающаяся секрецией заранее депонированных медиаторов, таких как вазоактивные амины (например, гистамин), нейтральные протеазы (например, химаза, триптаза, гидролаза) и протеогликаны (например, гепарин, хондроитинсульфат);

• синтез провоспалительных липидных медиаторов de novo (например, лейкотриенов С4, D4 и В4, а также простагландина D2);

• синтез и секреция цитокинов (например, ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5. ИЛ-6 и ГМ-КСФ) и хемокинов, таких как макрофагальный белок воспаления-ip.

 

Роль гистамина

Гистамин является природным низкомолекулярным амином, образующимся за счет декарбоксилирования аминокислоты, называемой L-гистидином. В данной реакции в роли катализатора выступает фермент гистидиндекарбоксилаза. Синтез этого вазоактивного амина, выполняющего важные функции, происходит в тех областях, где экспрессируется гистидиндекарбоксилаза. К этим областям относятся базофилы и тучные клетки, расположенные в различных органах и тканях (включая легкие и кожу), париетальные клетки слизистой оболочки желудка и нейроны центральной нервной системы.

Гистамин играет основную роль в развитии воспаления при аллергических реакциях, характерных для некоторых заболеваний кожи, таких как аллергический контактный дерматит и иммунная контактная крапивница. Разнообразные эффекты гистамина на здоровье человека объясняются наличием в организме 4 различных типов рецепторов к гистамину. Тем не менее эффект, приводящий к развитию аллергического воспаления, в основном реализуется за счет взаимодействия вещества с Н1-рецепторами. С помощью этого рецептора гистамин индуцирует высвобождение цитокинов и лизосомальных ферментов макрофагами, обеспечивает экспрессию молекул клеточной адгезии и, таким образом, оказывает провоспалительное действие. Кроме того, гистамин оказывает влияние на активность базофилов, эозинофилов и фибробластов, вызывая сокращение гладкой мускулатуры. Хотя при аллергических заболеваниях большинство эффектов гистамина реализуется за счет его взаимодействия с Н1-рецепторами, кожный зуд может являться следствием активации как Нг, так и Н3-рецепторов.

 

Роль свободных радикалов

Кислородсодержащие свободные радикалы образуются внеклеточно при участии лейкоцитов в ответ на воздействие патогенного фактора, хемокинов, иммунных комплексов или при фагоцитозе. Физиологическая функция этих активных производных кислорода заключается в разрушении фагоцитированных микроорганизмов. Синтез свободных радикалов зависит от активности никотинамиддинуклеотидфосфатной окислительной системы, которая представляет собой комплекс ферментов, расположенных на мембранах. Эта система имеется в плазматической мембране, а также в мембране фагосом внутри клеток. Основными производными кислорода, образующимися внутри клетки, являются супероксиданион О2, перекись водорода Н202 и гидроксильный радикал ОН. Эти метаболиты могут объединяться с оксидом азота (NO) и образовывать его активные производные. Внеклеточное высвобождение этих высокоактивных медиаторов в малых дозах может вызывать экспрессию хемокинов, цитокинов и эндотелиальных лейкоцитарных молекул адгезии, что приводит к развитию каскада реакций, лежащих в основе воспалительного ответа. При высвобождении данных медиаторов в более высоких концентрациях может возникать повреждение эндотелиальных клеток, в результате которого увеличивается проницаемость сосудов, отмечается дегрануляция нейтрофилов и дезактивация антипротеаз, таких как а1-антитрипсин. Все это может приводить к разрушению внеклеточного матрикса.

Плазма крови, тканевая жидкость и клетки, вырабатывающие свободные радикалы, имеют антиоксидантные системы, защищающие их от губительного воздействия кислородсодержащих радикалов. К данным системам относятся:

• медьсодержащий сывороточный белок церулоплазмин;

• фракция плазмы крови, не содержащая железо, трансферрин;

• фермент супероксиддисмутаза, который содержится в различных типах клеток и может быть активирован;

• фермент каталаза, который обезвреживает Н202;

• глутатионпероксидаза, которая является еще одним эффективным ферментом, нейтрализующим Н202.

Сила эффекта от воздействия кислородсодержащих свободных радикалов при любой воспалительной реакции обычно зависит от соотношения между их образованием и инактивацией клетками и тканями.