К списку статей

Ретиноиды относятся к группе веществ, полученных из витамина А. К ретиноидам относятся β-каротин и другие каротиноиды, а также ретинол, третиноин, тазаротен и адапален. Ретиноиды в течение многих лет используются в качестве местных и системных препаратов для лечения дерматологических заболеваний, в частности угревой сыпи. В течение последних 20 лет также проводилось исследование по изучению эффективности применения ретиноидов для лечения и профилактики фотостарения. Благодаря этому исследованию удалось лучше понять причины старения кожи. По данным параллельно проводимого исследования, не связанного с вышеуказанным исследованием, было установлено, что при даже воздействии УФ-излучения в настолько незначительных дозах, при которых не отмечается покраснение кожи, возможна активация определенных ферментов, приводящих к фотостарению.

То, что ретиноиды способны улучшать состояние кожи при старении, было впервые отмечено при лечении ретиноидами женщин, страдавших угревой болезнью. Эти пациентки сообщали о том, что после лечения их кожа становилась более гладкой и менее морщинистой. После этого были проведены клинические исследования, по данным которых было установлено, что у пациентов, получавших третиноин, отмечалось улучшение состояния кожи (снижалась выраженность обусловленных воздействием солнечного света атрофии эпидермиса, дисплазии, диспигментации и кератоза). Затем вышеуказанные результаты были подтверждены в ходе множества других клинических исследований. Полученные данные были представлены на рассмотрение в FDA, которое впоследствии одобрило применение третиноина (торговое название Renova) для лечения и профилактики фотоповреждений. Хотя сегодня в продаже имеется множество различных ретиноидов для местного применения, используемых для лечения и профилактики фотоповреждений, единственными препаратами, одобренными для применения в целях лечения и профилактики фотоповреждений, являются Renova и Avage. Ретинол, являющийся в процессе обмена веществ предшественником третиноина, обычно включается в состав безрецептурных препаратов, которые позиционируются в качестве средств «против морщин». В данной статье представлена информация, касающаяся действия местных ретиноидов, направленного на предотвращение и лечение старения. Однако следует отметить, что пероральные ретиноиды также используются для лечения фотостарения.

Механизм действия

• Химическое строение.

В 1950-х годах ретинол был успешно синтезирован, вскоре после чего стал доступен в продаже. С того времени количество препаратов, содержащих ретинол, значительно увеличилось, на сегодняшний день насчитывается более 2500 препаратов. На самом деле в США третиноин входит в состав различных дженериков, и ретиноиды даже комбинируют с различными препаратами, такими как антибиотики (Ziana) или гидрохиноны (Tri-Luma). Первоначально ретиноиды рассматривались как вещества, строение и действие которых были сходны со строением и действием ретинола, являющегося исходным веществом. За последние несколько десятилетий химики существенным образом преобразовали встречающуюся в естественных условиях молекулу ретинола, что привело к появлению трех поколений ретиноидов.

Структура ретиноидов последнего поколения имеет лишь незначительное сходство со структурой ретинола, однако они тем не менее относятся к ретиноидам, так как их биологическое действие реализуется путем взаимодействия с теми ядерными рецепторами, на которые влияет ретиноевая кислота, являющаяся активным натуральным метаболитом витамина А.

Ретиноевая кислота — жирорастворимая молекула, влияющая на рост и дифференцировку клеток, процессы поддержания гомеостаза, апоптоз и эмбриональное развитие. В действительности эффект ретиноидов реализуется на молекулярном уровне за счет регуляции транскрипции генов и деятельности клеток, такой как дифференцировка и пролиферация. Ретиноиды могут оказывать непосредственное действие или опосредованное действие.

Непосредственное действие заключается в стимулировании транскрипции генов, возникающей в ответ на активацию промоторов, содержащих элементы ответа на воздействие ретиноида. Опосредованное действие реализуется за счет подавления транскрипции определенных генов. Биологическая активность молекулы ретиноевой кислоты обусловлена наличием трех доменов:

• кислотный домен расположен на одном концевом участке;

• липофильный домен - на другом;

• а два этих домена связаны доменом, определяющим их взаимную пространственную ориентацию.

Синтетические ретиноиды также обладают кислотным доменом, отходящим от липофильного участка, за счет чего обеспечивается сродство к рецептору и становится возможным активация транскрипции. Ретиноиды второго и третьего поколений были получены за счет модификации структуры ретиноевой кислоты, а именно за счет разрыва двойных связей и присоединения ароматических колец к данным участкам. За счет ароматических колец ретиноиды третьего поколения обладают большей фотостойкостью, чем ретиноиды первого и второго поколения. Некоторые вещества, относящиеся к ретиноидам третьего поколения, характеризуются очень низкой способностью оказывать раздражающее действие8.

• Ретиноидные рецепторы.

Существование ретиноид связывающих белков было впервые установлено в 1970-х годах. В 1970 г. были обнаружены рецепторы к ретиноевой кислоте, после чего стало ясно, что третиноин является гормоном. С того времени было проведено множество исследований, целью которых было выяснение, какую роль играют эти связывающие белки и рецепторы. На сегодняшний день известно, что биологические эффекты ретиноевой кислоты реализуются с помощью нескольких биологических систем:

• системы связывающих белков, таких как клеточные белки I и II типа, связывающие ретиноевую кислоту;

• системы клеточного ретинолсвязывающего белка;

• системы ядерных рецепторов, которые подразделяются на 2 типа: рецепторы к ретиноевой кислоте (RAR) и ретиноидные Х-рецепторы  (RXR).

Все эти ядерные рецепторы относятся к большому суперсемейству ядерных гормоночувствительных рецепторов, таких как рецепторы к витамину D, эстрадиолу, глюкокортикостероидам и тиреоидным гормонам.

Семейство рецепторов к ретиноевой кислоте состоит из 2 типов рецепторов: RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoic X receptor). Рецепторы RAR и RXR подразделяются на подтипы.

Данные рецепторы регулируют экспрессию генов двумя путями: они индуцируют экспрессию гена за счет образования связи со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа на ретиноевую кислоту (retinoic acid responsive elements - RARE), или ингибируют экспрессию гена, подавляя активность других факторов транскрипции, таких как АР-1 и ядерный фактор экспрессии ИЛ-6 (NF-ir6). Все подтипы рецепторов отличаются сильно выраженным сродством к ретиноевой кислоте и имеют характерное расположение в тканях. Например, в эпидермисе преобладают RARy и RXRa, а RARa присутствуют в одинаковых количествах во всех тканях. Кожные RARβ в основном локализуются в дерме, RARβ также были выявлены в других тканях организма. RARy составляют 90% ото всех RAR эпидермиса и культивированных кератиноцитов. Эти рецепторы отвечают за окончательную дифференцировку, поэтому они являются мишенью средств, содержащих ретиноиды и применяющихся в дерматологии.